Część wykładowców szkoły ewakuowała się przez Zaleszczyki do Rumunii. Ci, którym to się nie udało, zostali zamordowani przez Sowietów w ramach Zbrodni Katyńskiej. Wiele rodzin policjantów zostało deportowanych na Syberię lub do Kazachstanu.
27 czerwca 1941 zajęte przez Wehrmacht. W dniach 6–8 lipca 1941 w mieście odbyły się pogromy, 19 Żydów spalono w synagodze. 22 lipca 1941 Niemcy przy udziale ukraińskich policjantów rozstrzelali 100 przedstawicieli żydowskiej inteligencji. Utworzono otwarte getto, z którego w październiku i listopadzie 1942 przesiedlono dużą część Żydów do Sokala i Żółkwi. W Mostach Wielkich pozostało niespełna 4 tys. Żydów, funkcjonował obóz pracy. Likwidacja getta nastąpiła 10 lutego 1943, gdy niemieccy i ukraińscy policjanci rozstrzelali 1150–2000 Żydów w lesie w pobliżu miasta. Obóz pracy zlikwidowano w maju 1943 rozstrzeliwując większość więźniów a 300-400 osób przenosząc do Rawy Ruskiej (gdzie miesiąc później zostali poddani eksterminacji)Холокост на территории СССР: Энциклопедия, Red. I.A. Altman, Moskwa 2009, s. 138. Zagładę Żydów w Mostach Wielkich opisał Jerzy Czarnecki (wł. Izaak Steger) w swoich wspomnieniach Moje życie jako "Aryjczyka". Od Mostów Wielkich przez Żółkiew do Stralsundu.