Wyprawy do Ameryki Południowej W 1502 roku brał udział w wyprawie na Hispaniolę. W 1510 roku dołączył do ekspedycji Alonso de Ojedy, która miała za zadanie założyć osadę na wybrzeżu Ameryki Południowej. W 1513 roku towarzyszył Vasco Núñezowi de Balboa w ekspedycji, podczas której przekroczono Przesmyk Panamski. W ten sposób Balboa i jego ludzie są pierwszymi Europejczykami, którzy zobaczyli Ocean Spokojny. Kiedy rok później gubernatorem „Złotej Kastylii”, jak nazywano tereny dzisiejszej Panamy, został Pedro Arias de Ávila, Pizarro szybko stał się jego bliskim współpracownikiem. Wówczas dokonał aresztowania Balboi, a następnie zeznawał przeciwko niemu na procesie, w wyniku którego Balboa został ścięty.
W latach 1519–1523 był gubernatorem Panamy.
Pierwsza wyprawa Na przełomie 1523 i 1524 roku nawiązał współpracę z żołnierzem Diego de Almagrem i księdzem Hernando de Luque. Pizarro rozpoczął przygotowania do wyprawy, mającej na celu zbadanie i podbój zachodniego wybrzeża Ameryki Południowej. Pierwsza wyprawa wzdłuż wybrzeża Kolumbii w latach 1524–1525 skończyła się niepowodzeniem.