U 20–60% chorych rozpoznanie raka trzustki poprzedza nagłe pojawienie się cukrzycy lub nieprawidłowej tolerancji glukozy. Z kolei u 13% chorych rozpoznanie raka poprzedza ostre zapalenie trzustki. Zaawansowanej chorobie towarzyszą wymioty, niedrożność dwunastnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego, powiększenie śledziony, osłabienie i kacheksja.
W zaawansowanej chorobie w badaniu fizykalnym bywają stwierdzalne guz w nadbrzuszu, powiększenie wątroby, wodobrzusze, próg Blumera, guzek siostry Mary Joseph (powiększony węzeł chłonny w okolicy pępka) i powiększenie węzłów chłonnych nadobojczykowych (węzeł Virchowa). Rakowi trzustki może towarzyszyć zakrzepica żył głębokich i wędrujące zakrzepowe zapalenie żył (objaw Trousseau).
Często u chorych z rakiem trzustki występują zaburzenia depresyjne i zaburzenia lękowe. Zaburzenia te występują znacznie częściej niż w innych chorobach nowotworowych jamy brzusznej, w tym w przypadku raka żołądka. Niektóre badania sugerują brak różnicy częstości występowania zaburzeń depresyjnych pomiędzy chorymi świadomymi choroby nowotworowej i niewiedzącymi o niej.