Talk-show „The Ellen DeGeneres Show” (2003-2022) We wrześniu 2003 DeGeneres rozpoczęła prowadzenie The Ellen DeGeneres Show. Pomimo iż w tym samym czasie pojawiło się kilka innych talk-show prowadzonych przez tak znane osoby jak np. Sharon Osbourne, program Ellen miał coraz większą oglądalność i spotykał się z przychylnością krytyków. Pierwszy sezon otrzymał 11 nominacji do nagród Emmy i wygrał 4, w tym za najlepszy talk-show. Do 2019 roku program otrzymał 166 nominacji oraz wygrał 61 nagród Daytime Emmy Award. Kanał YouTube talk-show znajduje się w 30 najczęściej subskrybowanych kanałów YouTube (ponad 37 mln subskrypcji). thumb|Logo programu The Ellen DeGeneres Show W listopadzie 2004 DeGeneres zatańczyła w reklamie American Express. Ostatnia reklama American Express, w której wystąpiła ze zwierzętami, to dwuminutowy czarno-biały spot nakręcony w 2006 roku.
DeGeneres została wybrana do poprowadzenia ceremonii rozdania nagród Emmy 18 września 2005 roku, trzy tygodnie po huraganie Katrina, który zdewastował wybrzeża amerykańskich stanów Luizjana, Missisipi i Alabama – Ellen już drugi raz poprowadziła tę ceremonię po narodowej tragedii. Wcześniej prowadziła ją też w latach 1996 i 1997.