Kariera Jej debiut aktorski nastąpił w 2002 roku, gdy wystąpiła u boku Ryana Reynoldsa w komedii Wieczny student. W tym samym roku zagrała w filmie Punkt zapalny, którego gwiazdą, był Ray Liotta- Carrie Orr Played by Sophia Bush. 2003 rok rozpoczął się dla Bush epizodyczną rolą w serialu Sabrina, nastoletnia czarownica. Wystąpiła również w filmie Learning Curves. Jesienią pojawiła się w 3 epizodach serialu Bez skazy- Ridley Lange Played by Sophia Bush. Tego samego roku, premierę miał film Terminator 3: Bunt Maszyn. Sophia wygrała casting na rolę Kate Brewster, jednak po tygodniu pracy na planie, producenci uznali, że jest za młoda i zastąpili ją 3 lata starszą Claire Danes- Claire Danes In Action.
Przełom w karierze nastąpił w momencie dołączenia do obsady serialu Pogoda na miłość. Rola Brooke Davis przyniosła Bush popularność oraz kilka nominacji do nagród, w tym Teen Choice Award. Początkowo postać Brooke Davis miała być drugoplanowa, jednak po 1 sezonie Bush dołączyła do głównej obsady, której nie opuściła do ostatniego sezonu. Sophia wyreżyserowała także 3 odcinki serialu- Series Directed by Sophia Bush.