Rola białek MHC klasy II jest również inna, niż w przypadku MHC klasy I. Komórki prezentujące antygen, na powierzchni których znajdują się MHC klasy II, wyłapują z otaczającego je środowiska różne substancje, które, po wchłonięciu, są w endosomach cięte na fragmenty, umieszczane później na cząsteczkach MHC klasy II. Takie kompleksy antygen-MHC są rozpoznawane przez limfocyty Th (pomocnicze). Jeśli dany peptyd zostanie rozpoznany jako obcy, to nie dochodzi do zabicia komórki, lecz do aktywacji limfocytu Th. On z kolei może wpływać na różne procesy odpornościowe, pobudzając np. limfocyty B, które rozpoznają antygen, z którego pochodzi prezentowany peptyd. W ten sposób cząsteczki MHC klasy II uczestniczą w rozwoju swoistej odpowiedzi odpornościowej. Przedstawia to poniższy rysunek, a szczegóły tych procesów opisane są w artykule prezentacja antygenu.
mały|500px|centruj|Prezentacja antygenu 1. Obce białko/antygen 2. Makrofag/Komórka prezentująca antygen 3. Kompleks antygen-MHC II (prezentacja antygenu), aktywacja limfocytu Th 4. Limfocyt Th (T helper) 5. Obce białko związane przez przeciwciała powierzchniowe 6. Limfocyt B 7. Przetwarzanie antygenu (MHC II) 8. Kompleks antygen-MHC II (prezentacja antygenu) 9. Produkcja przeciwciał specyficznych wobec antygenu 10.