Po 1999 współpracował ponownie z Muluzi, był m.in. zastępcą gubernatora Banku Rezerw Malawi oraz ministrem rozwoju i planowania gospodarczego. W maju 2004 został wybrany na następcę prezydenta Muluzi (zaprzysiężony 24 maja 2004). W 2005 ponownie wszedł w konflikt z Muluzim i opuścił szeregi Zjednoczonego Frontu Demokratycznego, zakładając własną partię, Demokratyczną Partię Postępową (DPP). W wyborach w 2009 uzyskał reelekcję na stanowisku prezydenta. W czasie pierwszej kadencji prezydenckiej zyskał uznanie za zarządzanie gospodarką, sprawne pozyskiwanie pomocy finansowej od zagranicznych donatorów oraz rozwój rolnictwa, w tym program subsydiowania upraw rolnych. Jednakże począwszy od lat 2010–2011 sytuacja gospodarcza kraju zaczęła ulegać pogorszeniu.
W 2011 wszedł w konflikt dyplomatyczny z Wielką Brytanią, po wycieku poufnych materiałów, w których został określony jako „autokratyczny” i „nietolerujący krytyki”. W rezultacie, w kwietniu 2011 wydalił z kraju wysokiego przedstawiciela Wielkiej Brytanii, na co ta odpowiedziała zerwaniem wszelkich kontaktów dyplomatycznych i przerwaniem pomocy finansowej dla Malawi.