W 1948 zadebiutowała na Broadwayu w roli Addie w komedii Anity Loos Wszystkiego najlepszego z okazji urodzin. W 1952 wystąpiła jako Nellie Forbush w musicalu Rodgersa i Hammersteina South Pacific. W 1950 zagrała Celię w komedii Williama Szekspira Jak wam się podoba z Katharine Hepburn. W 1951 otrzymała nagrodę Theatre World za rolę Evelyn w przedstawieniu Historia na niedzielny wieczór.
Po raz pierwszy pojawiła się na kinowym ekranie (niewymieniona w czołówce) jako stała bywalczyni klubu nocnego w sekwencji Vaughna Monroe’a w dramacie muzycznym Edgara G. Ulmera Carnegie Hall (1947). Przełomem stała się Oscarowa kreacja Ruth Popper, niewiernej żony nauczyciela wychowania fizycznego w dramacie Petera Bogdanovicha Ostatni seans filmowy (1972), opartym na bestsellerowej książce Larry’ego McMurtry’ego, a pierwotnie rolę proponowano Ellen Burstyn. Od tego momentu kariera Cloris Leachman po czterdziestce nabrała rozpędu, z nagradzanymi rolami zabawnej i zarozumiałej Phyllis Lindstrom w sitcomie CBS Mary Tyler Moore Show (1970–77) i późniejszym spin-offie Phyllis (1975–77). Na zawsze zapisała się w historii kina dzięki swoim postaciom w klasycznych satyrach Mela Brooksa – Młody Frankenstein (Young Frankenstein, 1974) jako pani Blucher i Historia świata: Część I (History of the World: Part I, 1981) jako madame Lafarge.