Żona cesarza 13 października 54 Klaudiusz został otruty na polecenie Agrypiny i nowym cesarzem ogłoszono jej syna Nerona, Oktawia została więc oficjalnie cesarzową, choć Senat nie przyznał jej tytułu Augusty, który wciąż przysługiwał Agrypinie. Wkrótce Oktawia była świadkiem kolejnego mordu politycznego w swej rodzinie. 11 lutego 55 z rozkazu jej męża otruto jej młodszego brata Brytanika, potencjalnego konkurenta do władzy w Rzymie. Oktawia ukrywała swą nienawiść do męża, choć powszechnie wiedziano, że jej małżeństwo nie jest szczęśliwe, a Neron ma liczne kochanki. Ciężko doświadczona przez los cieszyła się natomiast wielką miłością mieszkańców Rzymu, co wzbudzało zazdrość w ambitnej kochance Nerona – Poppei Sabinie. Przez długi czas Neron nie odważył się jednak zaszkodzić Oktawii – zarówno ze względu na jej popularność jak i na fakt, że jedynie jej osoba legitymizowała jego następstwo po Klaudiuszu i była symbolem ciągłości władzy w dynastii panującej. Dopiero gdy Poppea zaszła z Neronem w ciążę, zdołała przekonać go, by rozwiódł się z Oktawią (styczeń 62) pod pretekstem rzekomego jej cudzołóstwa.