Wolsey zobowiązał się do wspomożenia kampanii przeciw Francji, więc radykalnie podniósł podatki, co wywołało powszechne oburzenie. W trakcie wojen włoskich autorytet Wolseya wśród szlachty upadł, ze względu na chęć zaciągnięcia pożyczek na finansowanie wojny z Francją. W 1528 sprzymierzył się z Francją przeciwko cesarzowi, lecz gdy rok później te dwa państwa zawarły pokój, Anglia znalazła się w dyplomatycznej izolacji. Wobec nowych sojuszów, król Henryk VIII stwierdził, że nie potrzebuje już wsparcia ze strony Hiszpanii i postanowił rozwiązać swoje małżeństwo z Katarzyną Aragońską, by móc poślubić Annę Boleyn i doczekać się męskiego potomka.
Henryk VIII zwrócił się z prośbą do Wolseya o stwierdzenie nieważności małżeństwa. 17 maja 1527 kardynał niechętnie odbył tajny sąd kościelny, który 31 maja stwierdził, że nie jest władny orzec ważności ślubu. Król chciał się wówczas zwrócić do papieża o anulowanie związku, lecz za namową Wolseya postanowił szukać protekcji we Francji, której król miał dobre kontakty z papieżem. Thomas Wolsey udał się do Francji w lipcu, a w tym czasie Anna Boleyn podkopała jego reputację, mówiąc królowi, że duchowny wcale nie chce doprowadzić do anulowania małżeństwa. Kiedy we wrześniu kardynał powrócił nic nie wskórawszy, król nie był już pewny jego lojalności.