Po powstaniu zamek stał się własnością Skarbu Państwa. Uchwałą Rządu RP z 1921 oddany został do dyspozycji Naczelnika Państwa, a następnie prezydenta. Przez okres swojego istnienia mieściło się tu Ministerstwo byłej Dzielnicy Pruskiej, którego zadaniem było doprowadzenie do zjednoczenia Wielkopolski z pozostałymi ziemiami odrodzonego państwa. W Zamku mieściły się również niektóre zakłady Uniwersytetu Poznańskiego, organizacje studenckie, harcerskie oraz redakcje kilku czasopism.
W roku 1939, niemal natychmiast po rozpoczęciu działań wojennych, zdecydowano o przebudowie dawnej rezydencji cesarskiej na siedzibę Adolfa Hitlera i sprawującego w jego imieniu funkcję namiestnika Reichsgau Wartheland, Artura Greisera. Przygotowanie projektów powierzono Franzowi Böhmerowi. W wyniku tej decyzji, w podjęciu której miał udział Albert Speer, gruntownie zmieniono układ wnętrz i ich funkcje. Wszystkie najważniejsze pomieszczenia urządzono w totalitarnym stylu architektury III Rzeszy. W miejscu dawnej kaplicy powstał osobisty gabinet Hitlera, z podgrzewanym elektrycznie balkonem, z którego führer miał przyjmować defilady. Nie ma jednak żadnych dowodów na to, że Hitler kiedykolwiek był w Poznaniu. Zamek widział jedynie na fotografii.