W 1569 Laparelli po opracowaniu planów dalszej rozbudowy miasta opuścił wyspę, zaś dalszymi pracami zajął się Maltańczyk Girolamo Cassar.

W 1571, choć auberges (siedziby rycerzy poszczególnych prowincji zakonu) nie były jeszcze ukończone, wielki mistrz Pietro del Monte oficjalnie przeniósł siedzibę zakonu z Birgu do Valletty. W ciągu następnych lat Valletta z placu budowy zaczęła przeradzać się w prawdziwe miasto, skończono budowę siedmiu auberges (do dziś zachowało się tylko pięć), wzniesiono Pałac Wielkich Mistrzów, konkatedrę św. Jana oraz szereg innych budynków. Nie udało się jednak wprowadzić, zaleconego przez papieża, podziału miasta na dwie części, z których jedną mieli zamieszkiwać wyłącznie członkowie zakonu.

W 1575 otwarty został szpital Sacra Infermeria, którego główna sala, o długości 56 m pozostaje jedną z największych w Europie. Dziś w odbudowanym po zniszczeniach, jakich doznał podczas II wojny światowej, budynku szpitala znajduje się centrum konferencyjne oraz Teatr Republiki.

W 1731 wielki mistrz Antonio Manoel de Vilhena wybudował Teatr Manoela (dziś trzeci najstarszy teatr na świecie).