W szkole filmowej NYU Roth napisał i wyreżyserował studencki film zatytułowany Restaurant Dogs, będący hołdem dla Wściekłych psów Quentina Tarantino (1992), za który zdobył nagrodę Akademii Studenckiej w 1995.
Kariera Po raz pierwszy wystąpił w roli aktorskiej jako student w komedii romantycznej Barbary Streisand Miłość ma dwie twarze (The Mirror Has Two Faces, 1996). Po swoim pierwszym niskobudżetowym filmie Śmiertelna gorączka, którego nakręcenie zajęło lata, znalazł się w centrum uwagi. Następnie nakręcił Hostel (2006), który okazał się niespodziewanym hitem kasowym, a czytelnicy magazynu „Empire” uznali za najlepszy horror 2007. Wyreżyserował fikcyjny zwiastun do filmu Grindhouse (2007) o nazwie Thanksgiving. Po nakręceniu mniej udanej kontynuacji Hostel 2 (2007), Roth wystąpił przed kamerami w roli sierżanta Donniego Donowitza, zwanego „Żydowskim Niedźwiedziem” w wielokrotnie nagradzanej czarnej komedii Quentina Tarantino Bękarty wojny (2009), za którą wraz z obsadą filmu otrzymał Nagrodę Gildii Aktorów Ekranowych. Był producentem Ostatniego egzorcyzmu (2010) z Patrickiem Fabianem i współautorem scenariusza Człowieka z żelaznymi pięściami (2012), który wyreżyserował RZA. Powrócił do reżyserowania z The Green Inferno (2013) i dreszczowcem erotycznym Kto tam?