W tym samym roku odniósł także spektakularny sukces międzynarodowy dzięki kreacji Le Chiffre, hazardzisty działającego na zlecenie terrorystów w filmie Casino Royale (2006). Aktor wspominał, że dostał tę rolę tak łatwo, iż nawet Daniel Craig pytał go żartem, czy musiał się z kimś przespać, by przejść casting. Mikkelsen dodał: „Odrobili lekcje, widzieli moje wcześniejsze prace, więc było w porządku – poczułem nawet lekki niedosyt, bo byłem gotowy pokazać im znacznie więcej, a oni po prostu stwierdzili: masz to”. Przyznał również, że ponieważ był już wtedy wielką gwiazdą w Danii, międzynarodowy rozgłos nie zmienił wiele w jego życiu. Roger Ebert podkreślał napięcie w scenach z Bondem podczas długiej partii pokera, w której Le Chiffre płacze krwią z lewego oka. David Edelstein z New York Magazine stwierdził natomiast: „Mikkelsen stuka swoimi prostokątnymi żetonami, jakby był nowym gatunkiem modliszki. Jest przerażający”. Również w 2006 roku Mikkelsen zagrał główną rolę w duńskim dramacie Tuż po weselu (Efter brylluppet), który otrzymał nominację do Oscara za najlepszy film nieanglojęzyczny. Za swój występ zdobył nominację do Europejskiej Nagrody Filmowej oraz nagrodę na Międzynarodowym Festiwalu Filmowym w Palm Springs w 2007 roku.