Był członkiem partii Demokratyczno-Republikańskiej i został wybrany do Legislatury Kentucky w 1803, a następnie do Senatu w 1806, gdzie Clay dołączył do nieformalnej Anty-Brytyjskiej grupy kongresmenów zwanych jastrzębiami wojennymi. W 1810 został wybrany do Izby Reprezentantów, gdzie dzięki pomocy innych jastrzębi wojennych został spikerem. Za prośbą prezydenta Jamesa Madisona, Clay doprowadził do wypowiedzenia wojny Wielkiej Brytanii, co rozpoczęło wojnę roku 1812, a w 1814 roku pomagał negocjować traktat gandawski, który zakończył tą wojnę. W 1820 pomógł zakończyć kryzys, związany z niewolnictwem poprzez uchwalenie Kompromisu Missouri.
Kandydował na prezydenta w 1824 roku, i był trzeci w głosowaniu powszechnym, zdobywając 13% głosów, ale czwarty głosowaniu Kolegium Elektorów, zdobywając 37 głosów. Ponieważ żaden z kandydatów nie uzyskał wymaganej większości głosów elektorskich, zgodnie z 12. poprawką do konstytucji, wybór prezydenta przypadł Izbie Reprezentantów, gdzie Clay użył swoich wpływów jako spiker, żeby doprowadzić do wyboru Johna Quincy Adamsa. Następnie Adams mianował Claya Sekretarzem Stanu, co stało się podstawą wielu oskarżeń o korupcję ze strony zwolenników Andrew Jacksona (kandydata który uzyskał najwięcej głosów powszechnych i elektorskich).