Opierając się na intensywnej pracy dziennikarskiej, z rozmachem opisywał dynamiczny rozwój Chicago, skrajne ubóstwo i skrajne bogactwo. Był pionierem nurtu naturalistycznego w USA, zafascynowanym powieściami Zoli i Balzaca. Tworzył postacie niedoskonałe moralnie, ale przeciwstawiające się wszystkim przeszkodom, w duchu darwinowskim. Często poruszał temat nierówności społecznych. Wywarł wielki wpływ na kolejne pokolenie, choć krytycy zarzucają mu czasem ciężki styl, rozwlekłe dywagacje.
Jego pierwsza powieść, Siostra Carrie (1900), opowiada historię 18-letniej dziewczyny, która ucieka ze wsi do Chicago, zostaje utrzymanką, przenosi się wraz z kochankiem do Nowego Jorku i tam zostaje popularną aktorką (film Wylera z 1952 roku). Tematem Amerykańskiej tragedii jest pogoń za fortuną: młody chłopak zabija ubogą narzeczoną w ciąży, gdy pojawia się perspektywa poślubienia zamożnej dziewczyny. Z kolei tzw. Trylogia pragnienia (The Financier, The Titan i The Stoic) to opowieść o życiu magnata finansowego z Chicago, m.in. budującego tam linie tramwajowe, wzorowana na życiorysie Yerkesa, przy czym pisarz podziwia przebojowość tego biznesmena.