Po zdobyciu władzy w Kambodży przez Czerwonych Khmerów i rozpoczęciu przez nich masowych represji, Hun Sen zmienił pozycję na scenie politycznej. Zagrożony czystkami przeprowadzanymi we wschodnich prowincjach Kambodży wobec żołnierzy Czerwonych Khmerów, wraz z podległymi jednostkami, zdezerterował w 1977 roku do Północnego Wietnamu. W 1978 roku był jednym z założycieli Zjednoczonego Frontu Ocalenia Narodowego, który podjął walkę z reżimem Pol Pota razem z siłami Wietnamu. W tym samym roku wraz z Heng Samrinem stanął na czele powstania antyrządowego popartego przez część średnich i niższych kadr Czerwonych Khmerów. W styczniu 1979 roku poparł zbrojną interwencję Wietnamu.
Kariera polityczna Po obaleniu reżimu Czerwonych Khmerów w 1979 roku, odegrał wiodącą rolę w powstawaniu Ludowej Republiki Kampuczy. W 1979 roku objął funkcję ministra spraw zagranicznych, którą sprawował aż do 1986 roku i ponownie od 1987 do 1990 roku. Jako minister spraw zagranicznych miał znaczący wpływ na rozmowy pokojowe w Paryżu na temat zakończenia walk w Indochinach. Po śmierci Chan Sy, 14 stycznia 1985 został premierem Ludowej Republiki Kambodży. W 1991 roku doprowadził do zakończenia długotrwałej wojny ze zbrojną opozycją (skupioną głównie wokół Czerwonych Khmerów) i podpisania traktatu pokojowego.