11 czerwca 1928 rozpoczął się ruch S-Bahn na stacji Alexanderplatz. Niektóre kursy były wykonywane jednak nadal przez składy ciągnięte przez parowóz, które stopniowo były zastępowane przez samobieżne wagony elektryczne. W latach 1929–1932 w związku z przekształceniami przestrzeni placu dokonano dalszej przebudowy dworca kolejowego. Odtąd możliwa była niemal bezpośrednia przesiadka do trzech linii metra (już od 1913 na placu zatrzymywała się jedna linia).
W czasie II wojny światowej dworzec silnie ucierpiał. Od kwietnia do 4 listopada 1945 tory na stacji były nieprzejezdne. W końcu 1945 rozpoczęto odbudowę dworca, która trwała do 1951. Już w 1962 rozpoczęła się kolejna modernizacja. Do 1964 przebudowano według planów Hansa-Joachima Maya i Güntera Andricha elewacje boczne hali – uzyskały one duże przeszklenia. Poza tym przeznaczono dla S-Bahn również nieczynną od 1942 krawędź peronu dalekobieżnego, została ona w tym celu podwyższona z 70 na około 96 cm. Odtąd możliwy był płynniejszy ruch kolei miejskiej, niektóre z pociągów (wówczas w szczycie przyjeżdżały na stację co 90 s) kończyła bieg przy tym dodatkowym peronie.