Jako zagorzały zwolennik idei Mazziniego Saffi wziął udział we współtworzeniu na obszarze Państwa Kościelnego Republiki Rzymskiej w 1849. Objął tekę ministra spraw wewnętrznych w prowizorycznym rządzie włoskim (od lutego 1849 do upadku Republiki Rzymskiej w lipcu tego roku) po Carlo Armellinim. 29 marca 1849 r. Saffi został członkiem tzw. triumwiratu (w skład którego weszli też Mazzini i Armellini), który uzyskał władzę dyktatorską w celu obrony przed interwencją zewnętrzną. Kiedy na przełomie czerwca i lipca 1849 rewolucjoniści zostali pobici przez wojska francuskie, Saffi udał się na wygnanie do Genui, a następnie do Szwajcarii, skąd przeniósł się z Mazzinim do Londynu. Tam w 1850 współuczestniczył w powołaniu Narodowego Komitetu Włoskiego.
Powrócił do Włoch w 1853, by wziąć udział w powstaniu przeciwko Austriakom, które wybuchło 6 lutego 1853 w Mediolanie. Po jego upadku został skazany na 20 lat więzienia. W więzieniu Saffi pobrał się z Giorginą Janet Craufurd, feministką i zwolenniczką Mazziniego. Mieli czterech synów.