W trzeci rejs „Britannic” wypłynął z Southampton 20 marca 1916 roku, po drodze odwiedził Neapol i miasto na Sycylii o nazwie Augusta i wrócił do Southampton 4 kwietnia 1916 roku. Czwarty rejs zaczął się w Southampton 9 września 1916 roku. Statek dotarł do miasta Cowes na wyspie Wight, do Neapolu, do Moudros i wrócił do Southampton 11 października 1916 roku. Piąty, przedostatni, rejs zaczął się w Southampton 20 października 1916 roku.
W ostatni rejs wypłynął 12 listopada 1916 roku z Southampton do Lemnos. 15 listopada minął Cieśninę Gibraltarską, a 17 listopada dotarł do Neapolu. Ze względu na niesprzyjające warunki pogodowe statek pozostał w Neapolu do 19 listopada, następnie wyruszył do Grecji.
21 listopada 1916 roku o 8:12 rano w swoim szóstym rejsie po Morzu Egejskim „Britannic” wpadł na minę postawioną przez niemiecki okręt podwodny SM U-73 i zatonął w ciągu 55 minut. Kapitan Charles Alfred Bartlett uruchomił silniki w próbie dotarcia na plażę. Gdy dziób statku wbił się w dno, „Britannic” przechylił się na sterburtę i odłamał się od dziobu. Wrak osiadł na dnie o 9:07. Jego pozycja to . Liczba ofiar była niewielka ze względu na wystarczającą liczbę szalup, bliskość lądu i stosunkowo ciepłe wody Morza Egejskiego. O 10:00 na miejsce katastrofy dopłynął niszczyciel HMS „Scourge” i uratował rozbitków.