8 grudnia 2010 w meczu przeciwko AJ Auxerre zdobył swojego pierwszego hat-tricka w Lidze Mistrzów. Został wówczas trzecim graczem w historii, który dokonał tego czynu w tych rozgrywkach. Benzema razem z Raúlem jest drugim najlepszym strzelcem Realu Madryt w lidze w historii klubu. Francuz zajmuje szóste miejsce pod względem ilości występów w Realu Madryt. Z ekipą „Królewskich” zdobył 25 trofeów. Najwięcej w historii i tyle samo co Marcelo (25). 4 czerwca 2023 Real Madryt poinformował, iż Karim Benzema nie przedłuży kontraktu, który wygasa po tym sezonie. Tego dnia Benzema rozegrał swój ostatni mecz w barwach Realu, w ostatniej kolejce ligi hiszpańskiej przeciwko Athleticowi Bilbao, w którym wykorzystał rzut karny doprowadzający do remisu 1:1.
Al-Ittihad Karim Benzema 6 czerwca 2023 podpisał kontrakt z saudyjskim Al-Ittihad Club, do którego oficjalnie przeszedł 1 lipca, po wygaśnięciu kontraktu z Realem Madryt.
Al Hilal 2 lutego 2026 podpisał umowę z Al-Hilal do końca sezonu 2026/27. Trzy dni później w swoim debiucie strzelił hat-tricka w wygranym 6–0 wyjazdowym meczu z Al-Okhdood.
31 sierpnia 2026 roku rozwiązał umowę z Al-Hilal.