W 2004 jako pewniak Del Piero pojechał na ME do Portugalii. Nie zdobył tam jednak bramki i Reprezentacja Włoch szybko odpada po „Skandynawskim Spisku”.
Po rocznej przerwie Del Piero z reprezentacją, nowy trener Marcello Lippi zaczął powoływać go na mecze eliminacji do Mistrzostw Świata w Niemczech. Alessandro Del Piero otrzymał także powołanie do kadry Włoch na Mistrzostwa Świata 2006. W Niemczech Del Piero grywał głównie końcówki meczów, nie zdobywając żadnej bramki aż do 4 lipca 2006. Tego dnia wszedł na drugą część dogrywki meczu półfinałowego z Niemcami i strzelił bramkę na 2:0, ostatecznie decydując o wyniku spotkania. W finale z Francją także wszedł pod koniec spotkania i zdobył bramkę w serii rzutów karnych (wygranych 5-3). Dzięki temu wywalczył wraz z reprezentacją Włoch Mistrzostwo Świata.
Trener reprezentacji Włoch Roberto Donadoni powołał Del Piero na Euro 2008. Wystąpił na tym turnieju w trzech meczach – z Holandią, Rumunią oraz z Hiszpanią w ćwierćfinale. Były to jego czwarte Mistrzostwa Europy i siódmy wielki turniej.