Na pianinie zaczął grać w wieku 6 lat, mając 13 zaczął koncertować z siostrą Marthą, matką Kate i ciotką Anną, jako zespół McGarrigle Sisters and Family. Piosenka „I’m Runnin’”, którą zagrał w filmie Tomek Oszukaniec i znaczkowy podróżnik (grał w nim bohatera drugoplanowego), sprawiła, że został nominowany w 1989 do Nagrody Genie w kategorii Best Original Song w wieku lat 14. Był również nominowany do Juno Award w 1990 w kategorii „Najbardziej obiecujący wokalista roku” (org. „Most Promising Male Vocalist of the Year”).

Przez większość dzieciństwa mieszkał z matką w Montrealu, studiował na Uniwersytecie Concordia i Uniwersytecie McGill zarówno klasyczną, jak i nowoczesną muzykę fortepianową. Niektóre z jego piosenek pokazują dobrą znajomość francuskiego. Wainwright wciąż mieszka w Kanadzie.

Jako gej ujawnił się będąc jeszcze nastolatkiem. W wydaniu Rolling Stone z 11 listopada 1999 Wainwright powiedział, że ojciec rozpoznał w nim homoseksualistę. „Jeździliśmy razem samochodem, leciało Heart of Glass, a ja poruszałem ustami i udawałem, że jestem Debbie Harry [wokalistka rockowego zespołu Blondie]. To tylko jedna z wielu oznak.” Jednakże później przyznał: „Matka i ojciec nie umieli poradzić sobie z tym, że jestem gejem.