Portrety Leonarda da Vinci są ukazane en face lub w ujęciu trzy czwarte. Ta metoda prezentowania postaci umożliwiała uzyskanie wrażenia ruchu. Na życzenie Isabelli d’Este szkic narysowano w sposób klasyczny, z pełnego profilu, by uwydatnić jej pewność siebie, arystokratyczne pochodzenie oraz wywołać efekt wewnętrznego opanowania. Portret wzorowano na archaicznym portrecie numizmatycznym. Według amerykańskiego biografa Waltera Isaacsona sposób namalowania portretu mógł być jednym z powodów, dla których Leonardo da Vinci nie podjął się realizacji namalowania obrazu. Zdaniem brytyjskiego historyka Charlesa Nicholla Leonardo rozpoczął pracę nad obrazem.
Rysunek powstał w dwóch egzemplarzach. Oryginał pozostał w Mantui, kopię Leonardo da Vinci zabrał do Florencji. Oryginał krótko znajdował się w posiadaniu Isabelli d’Este i jej męża Franciszka II Gonzagi. Franciszkowi II tak bardzo nie podobał się rysunek, że po pewnym czasie przekazał go bliżej nieznanej osobie. Kopię widział jeden z przyjaciół Leonarda, który po jakimś czasie napisał list do Isabelli d’Este, w którym wychwalał talent Leonarda.