Wcielił się w tytułową postać psychopatycznego mordercy Normana Batesa w remakeu z 1960 roku Alfreda Hitchcocka Psychol (Psycho, 1998) z Anne Heche, Julianne Moore i Viggo Mortensenem w reżyserii Gusa Van Santa. Kreacja agenta FBI w dreszczowcu psychologicznym Cela (The Cell, 2000) z Jennifer Lopez przyniosła mu nominację do nagrody Blockbuster Entertainment. Zagrał w filmach z Benem Stillerem i Owenem Wilsonem; Zoolander (2001), Legenda telewizji (Anchorman: The Legend of Ron Burgundy, 2004) i Starsky i Hutch (Starsky & Hutch, 2004). Razem z Owenem Wilsonem odebrał nagrodę MTV Movie Award i People’s Choice Award za stworzony znakomity ekranowy duet zatwardziałych kawalerów, podrywających dziewczyny na wybranych przyjęciach weselnych w komedii romantycznej Polowanie na druhny (Wedding Crashers, 2005). Za rolę kawalera z przyzwyczajeniami Gary’ego Grobowskiego i właściciela firmy 3-Brothers Bus Tours w Chicago, który dzieli swoje życie z eks-narzeczoną we wspólnym mieszkaniu w komedii romantycznej Sztuka zrywania (The Break-Up, 2006) z Jennifer Aniston został uhonorowany nagrodą Teen Choice Awards. Vaughn jest założycielem własnej firmy produkcyjnej Wild West Picture Show Productions.