W 1945 ukazało się jej pierwsze dzieło, The Heroine, za którą otrzymała O. Henry Award. Powieść rozsławiła ją w amerykańskim środowisku literackim. Dzięki wsparciu Trumana Capote wyjechała w 1948 do słynnej komuny artystycznej Yaddo w Saratoga Springs. Po dwóch latach ukończyła tam powieść Znajomi z pociągu (Strangers on a Train, 1950), którą w 1951 zekranizował Alfred Hitchcock pod tytułem Nieznajomi z pociągu. Po sukcesie powieści wyjechała do Europy, podróżując głównie po Francji i Szwajcarii.
W 1952 ukazała się powieść The Price of Salt, znana później jako Carol, będąca romansem lesbijskim opartym w dużej mierze na wątkach autobiograficznych, co skłoniło pisarkę do opublikowania jej pod pseudonimem Claire Morgan. Pod jej prawdziwym nazwiskiem opublikowano ją dopiero w 1990.
W 1955 wydano jedną z jej najpopularniejszych książek, Utalentowany pan Ripley. Duży sukces skłonił pisarkę do napisania kolejnych historii skupionych wokół tytułowego Toma Ripleya. Ostatecznie Highsmith napisała pięć powieści, które składają się na tzw. Riplejadę.