Pisarka zmagała się z niską samooceną, a jako nastolatka cierpiała na anoreksję. Całe życie doświadczała epizodów depresyjnych, walczyła z alkoholizmem. Cierpiała także na anemię i chorobę Buergera. Przez znajomych określana była często jako osoba trudna w obyciu, niemal mizantropka. Sama Highsmith twierdziła, że od towarzystwa ludzi woli zwierzęta, szczególnie ślimaki. Miała je nawet zabierać na przyjęcia w torbie wypełnionej sałatą.
Poglądy Highsmith była ateistką. Swoje poglądy oceniała jako liberalne obyczajowo, politycznie zaś opowiadała się za socjaldemokracją. Wspierała autonomię Palestyny. Pomimo tego, że wśród jej przyjaciół, partnerów i partnerek było wiele osób pochodzenia żydowskiego (np. Arthur Koestler) w wielu swoich wypowiedziach była jawnie antysemicka.