Do największych problemów należały: Problemy z przegrzewaniem się silników Wright R-3350 Duplex Cyclone. Z tego powodu na drugim prototypie 18 lutego 1943 r. zginęli szef pilotów doświadczalnych Edmund T. „Eddie” Allen wraz z 7 innymi członkami załogi – na skutek zapalenia się maszyny w powietrzuEddie Allen and the B-29 (ang.). Problemy z celnością podczas ataku na dużym pułapie. Z tego powodu w późniejszym okresie wojny stosowano naloty nocą, na pułapie 1500-3000 metrów (taktyka gen. LeMaya) Duże zużycie paliwa podczas startu i wznoszenia Obladzanie karabinów maszynowych i śmigieł na wysokości powyżej 9000 m.
Zastosowanie bojowe Pierwsze sto maszyn opuściło linie montażowe w styczniu 1944 roku, ale jako że z zajętych dotąd wysp Pacyfiku do Japonii (głównego celu B-29) było wciąż daleko, postanowiono wykorzystać lądowiska w Indiach i Chinach. Sprawdzianem bojowym był nalot na zakłady kolejowe w Bangkoku 5 czerwca 1944 roku. Nalot ten zakończył się porażką: ze 122 samolotów 10 okazało się niezdatnych do lotu, 14 nie dało rady wystartować, dwa rozbiły się zaraz po starcie, a 13 zawróciło z drogi;