W następstwie wiremii wirus szerzy się do układu siateczkowo-śródbłonkowego, ulega w nim replikacji i po 10–21 dniach od zakażenia dochodzi do wtórnej wiremii. Wirus do skóry jest transportowany w obrębie limfocytów T, początkowo zakażane są komórki śródbłonka naczyniowego kapilar skórnych, a następnie komórki wokół mieszka włosowego. Szerzenie się wirusa z komórki do komórki jest hamowane przez zwiększenie wydzielania IFN-α i IFN-β, a w konsekwencji regulacji w górę czynników transkrypcyjnych STAT1 i NF-κB. Wirus prowadzi do zmian cytopatycznych w obrębie skóry powodując powstanie komórek wielojądrowych, proliferację komórek naskórka, stopniowe pogrubienie naskórka i uszkodzenie błony podstawnej. W sytuacji obniżenia odporności wiremia trwa dłużej, czego konsekwencją może być rozsiew wewnątrznarządowych ospy z zajęciem wątroby, płuc i ośrodkowego układu nerwowego. Po zakażeniu pierwotnym nie dochodzi do całkowitej eliminacji wirusa i pozostaje on w postaci latentnej w czuciowych (grzbietowych) zwojach nerwów rdzeniowych i czaszkowych. W warunkach obniżonej odporności może dojść do reaktywacji wirusa i rozwoju półpaśca.