W końcu 10 lipca 20–letni zawodnik przeszedł za sumę 7 milionów euro do Deportivo La Coruña, stając się najdroższym piłkarzem w historii meksykańskiej ligi. Z galisyjskim klubem podpisał pięcioletni kontrakt. W Primera División zadebiutował 26 sierpnia 2007 w meczu Deportivo 0:3 Almeria. Swoją premierową bramkę zdobył trzy tygodnie później – 16 września pokonał w 7. minucie meczu bramkarza Betisu. W sezonie 2010/2011 Deportivo z Guardado w składzie zajęło osiemnaste miejsce w najwyższej klasie rozgrywkowej, spadając do Segunda División. W drugiej lidze był czołowym graczem zespołu i pomógł mu w powrocie do Primera División.
Latem 2012 na zasadzie wolnego transferu Guardado zasilił klub Valencia CF. 21 sierpnia tego samego roku otrzymał również hiszpańskie obywatelstwo.
30 stycznia 2014 roku został do końca sezonu wypożyczony do niemieckiego Bayeru 04 Leverkusen.