Dzięki zgromadzonym bogactwom nastąpił znaczny rozwój miasta – wzniesiono świątynie i obiekty użyteczności publicznej: agorę, termy, teatr i inne.
Szczyt świetności Palmyry przypadł na drugą połowę III wieku, kiedy stała się stolicą królestwa założonego przez miejscowego władcę Septymiusza Odenata, zarazem wodza wojsk rzymskich na Wschodzie. Wykorzystując słabość cesarstwa zaczął on prowadzić samodzielną politykę i ekspansję zbrojną. Po jego śmierci władzę przejęła żona – Septymia Zenobia, dążąca do zerwania formalnego podporządkowania Rzymowi. Jej działalność (podboje na Bliskim Wschodzie, bicie własnej monety, ogłoszenie się cesarzową) doprowadziła do interwencji rzymskiej. W 272 legiony Aureliana pokonały armię Zenobii i zdobyły miasto, zmuszając mieszkańców do uiszczenia znacznego okupu. Ponowny bunt przeciwko Rzymowi skończył się już całkowitym złupieniem i zniszczeniem miasta (273). Jak zauważył angielski historyk Edward Gibbon, Palmyra „całe wieki dobrobytu poświęciła dla jednej chwili chwały”Zmierzch Cesarstwa Rzymskiego, dz. cyt., t. I, s. 228..