Część populacji w ogóle nie ma enzymu CYP2D6 lub wykazuje jego słabsze działanie, co skutkuje mniejszym metabolizmem dekstrometorfanu do dekstrorfanu.
Dekstrometorfan pokonuje barierę krew-mózg, wykazuje następujące działania na ośrodkowy układ nerwowy: jest agonistą receptorów σ1 oraz σ2 blokuje otwarty kanał NMDA (przy wyższych dawkach) blokuje wychwyt zwrotny serotoniny (jest SRI, choć niewątpliwie nie można go uważać za SSRI wskutek wielokierunkowości jego działań na inne receptory) jest antagonistą receptorów nikotynowych α3β4 blokuje wychwyt zwrotny dopaminy (poprzez antagonizm fragmentu PCP receptora NMDA).
Dekstrometorfan zazwyczaj powoduje wyrzut histaminy z mastocytów, co jest przyczyną swędzenia i zaczerwienia skóry, a także podwyższenia temperatury ciała.