Pierwszym oficjalnie wybranym liderem frakcji senatu był Oscar W. Underwood (demokrata z Alabamy), był jednak przywódcą mniejszości. Pierwszym, nieoficjalnym, ale powszechnie uznawanym, liderem większości był wówczas republikanin Henry Cabot Lodge z Massachusetts. Pierwszym oficjalnie wybranym liderem większości był Charles Curtis (R-Kansas), a demokratą na tym stanowisku Joseph Taylor Robinson z Arkansas.
Lista Henry Cabot Lodge (republikanin – Massachusetts), 4 marca 1920 – 9 listopada 1924 Charles Curtis (republikanin – Kansas), 4 marca 1925 – 4 marca 1929 (republikanin – Indiana), 4 marca 1929 – 4 marca 1933 Joseph Taylor Robinson (demokrata – Arkansas), 4 marca 1933 – 14 lipca 1937 Alben Barkley (demokrata – Kentucky), 22 lipca 1937 – 3 stycznia 1947 (republikanin – Maine), 3 stycznia 1947 – 3 stycznia 1949 (demokrata – Illinois), 3 stycznia 1949 – 3 stycznia 1951 (demokrata – Arizona), 3 stycznia 1951 – 3 stycznia 1953 Robert A. Taft (republikanin – Ohio), 3 stycznia 1953 – 31 lipca 1953 William Knowland (republikanin – Kalifornia), 4 sierpnia 1953 – 3 stycznia 1955 Lyndon B.