Kariera sportowa Jako amator był kilkukrotnym mistrzem świata w kick-boxingu w formule full contact oraz wicemistrzem świata w boksie w wadze superciężkiej. W zawodowym boksie zadebiutował 16 listopada 1996 roku, pokonując w drugiej rundzie Amerykanina Tony’ego Bradhama. W 1999 roku zdobył tytuł mistrza świata organizacji WBO pokonując przez nokaut Herbiego Hide’a. W kwietniu 2000 roku Witalij Kłyczko stracił tytuł na rzecz Chrisa Byrda. 21 czerwca 2003 roku walczył z Lennoxem Lewisem o pasy WBC i IBO. Sędzia nie dopuścił go do 7. rundy wskutek obrażeń odniesionych w walce. Z powodu zakończenia kariery przez Lewisa nie doszło do rewanżu. 24 kwietnia 2004 roku zdobył tytuł mistrza świata organizacji WBC, pokonując w 8. rundzie Corrie’ego Sandersa. Po pokonaniu 11 grudnia 2004 roku Danny’ego Williamsa Kłyczko ogłosił zakończenie sportowej kariery. Powrócił jednak na ring po kilkuletniej absencji 11 października 2008 roku. Podczas gali w berlińskiej O2 World Arena Ukrainiec pokonał przez TKO w 8. rundzie Nigeryjczyka Samuela Petera, odbierając mu mistrzostwo świata wagi ciężkiej organizacji WBC.