Działania te nie spowodowały jednak szybkiego ożywienia gospodarki i zmniejszenia bezrobocia, przyczyniając się do spadku poparcia dla rządu i porażki Partii Socjaldemokratycznej w wyborach parlamentarnych w 2005.
Wybory do Parlamentu Europejskiego w 2004 przyniosły zwycięstwo Europejskiej Partii Ludowej. EPP dążyła do wyłonienia ze swoich szeregów przewodniczącego Komisji Europejskiej. Wybór padł na urzędującego premiera Portugalii, którego zaakceptowała Rada Europejska. 22 lipca 2004 uzyskał wotum zaufania w Europarlamencie. Jego pierwsza komisja rozpoczęła urzędowanie 22 listopada 2004. Po kolejnych eurowyborach w 2009 zaproponowano jego reelekcję na drugą kadencję. 22 września tegoż roku decyzję tę zaaprobował Parlament Europejski VII kadencji. Druga komisja José Manuela Barroso urzędowała od 10 lutego 2010 do 31 października 2014. W okresie urzędowania prowadzono dalsze negocjacje akcesyjne, w tym zakończono procesy przyjmowania do Unii Europejskiej Rumunii i Bułgarii (w okresie I kadencji) oraz Chorwacji (w okresie II kadencji).