W ostatnim meczu rozgrywek 2007/2008, 17 maja 2008 podczas zremisowanego 3:3 pojedynku przeciwko Juventusowi Palombo rozegrał dwusetny ligowy mecz dla Sampdorii.
31 stycznia 2012 roku Angelo Palombo stał się zawodnikiem klubu Inter Mediolan na okres półrocznego wypożyczenia za kwotę 1 mln € z opcją pierwokupu za 4 mln €. Jeśli Inter Mediolan zdecyduje się na wykupienie piłkarza, jego kontrakt będzie obowiązywał do 2016 roku.
Kariera reprezentacyjna Palombo ma za sobą występy w młodzieżowych reprezentacji Włoch. Grał w zespołach do lat 20 oraz 21, dla których łącznie wystąpił w 37 pojedynkach. Razem z drużyną do lat 21 w 2004 Palombo wywalczył Młodzieżowe Mistrzostwo Europy oraz brązowy medal Igrzysk Olimpijskich w Atenach.
W seniorskiej reprezentacji Włoch kapitan Sampdorii zadebiutował 16 sierpnia 2006 w przegranym 0:2 towarzyskim meczu z Chorwacją zmieniając w 58 minucie Fabio Liveraniego. W spotkaniu tym debiut zaliczyli również Christian Terlizzi, Giulio Falcone oraz Gennaro Delvecchio. Początkowo Palombo występował tylko w meczach towarzyskich, po czym 10 września 2008 wystąpił w meczu eliminacji do Mistrzostw Świata 2010 z Gruzją.