W 1977 roku został zdymisjonowany przez nowego prezydenta Jimmy’ego Cartera.

thumb|Bush, Ronald Reagan i Michaił Gorbaczow w Nowym Jorku (1988) W 1980 roku Bush aspirował do uzyskania nominacji przed wyborami prezydenckimi, jednak szef kampanii republikańskiej, James Baker, nie widząc większych szans, wycofał go z wyścigu. Ronald Reagan zaproponował mu stanowisko wiceprezydenta. Bush przyjął ofertę i po zwycięskich wyborach został zaprzysiężony 20 stycznia 1981. Jako wiceprezydent popierał politykę proizraelską i sprzeciwiał się ratyfikacji układu SALT II. Ponadto postulował zrównoważony budżet – uważał, że deficyt budżetowy powinien być rozwiązany przez wzrost inflacji, a nie przez podwyższenie podatków.

W wyborach prezydenckich w 1988 roku był naturalnym kandydatem republikanów na kontynuację polityki, odchodzącego po dwóch kadencjach, Ronalda Reagana. Konwencja wyborcza odbyła się w dniach 15–18 sierpnia w Nowym Orleanie. Ustępujący prezydent udzielił Bushowi stanowczego wsparcia. Kandydatem na wiceprezydenta Bush obrał konserwatywnego senatora z Indiany Dana Quayle’a. Nominację poprzez aklamację uzyskali 17 sierpnia. Z ramienia Partii Demokratycznej wystartował Michael Dukakis, wespół z Lloydem Benstenem. W głosowaniu powszechnym Bush uzyskał 49 milionów głosów, wobec 42 milionów dla Dukakisa.