Rzadko decydował się na oderwanie od pracy, urlop spędzał głównie na rozwiązywaniu zagadek (Układanka z Reigate, Diabelska noga). mały|upright=0.8|lewo|Sherlock Holmes i doktor Watson na ilustracji Sidneya Pageta z 1892 mały|upright=1.4|Sherlock Holmes szukający śladów na miejscu zbrodni. Holmes już w czasie studiów doskonalił swoją technikę dedukcyjną, prowadząc niekiedy dochodzenia w sprawach kryminalnych. Znane są dwie z nich: Gloria Scott i Rytuał Musgrave’ówChronologia przygód Holmesa . Potem zamieszkał razem z doktorem Johnem H. Watsonem, który był jego jedynym przyjacielemNa pytanie Watsona: Może to któryś z twoich przyjaciół? detektyw odpowiada: Nie mam nikogo prócz ciebie (Pięć pestek pomarańczy). i śledził oraz zapisywał wydarzenia z kariery zawodowej Holmesa. Sherlock rozwiązał dziesiątki zwykle bardzo zawiłych i tajemniczych zagadek kryminalnych, nierzadko związanych z wysoko postawionymi osobami z całej Europy. Pierwszą ze spraw z udziałem Watsona było Studium w szkarłacie dziejące się około 1880 r.. Przyjaciele mieszkali przy ulicy Baker Street 221b, a ich gospodynią była pani Hudson. Później, w wyniku sprawy Znak czterech w 1888 r., Watson ożenił się, założył praktykę lekarską i wyprowadził się ze wspólnego lokalu.