W sezonie 1998 zespół osiągnął najlepszy bilans zwycięstw i porażek w historii klubu (102–60), jednak przegrał w Division Series z San Diego Padres 1–3.
W 2004 Astros po raz trzeci wystąpili w Championship Series i po raz trzeci odpadli z rywalizacji (3–4 z St. Louis Cardinals). Rok później po wyeliminowaniu Atlanta Braves w Division Series, a następnie St. Louis Cardinals w Championship Series, Astros po raz pierwszy uzyskali awans do World Series, w których przegrali z Chicago White Sox 0–4. Od 2006 zespół ani razu nie awansował do postseason, a w sezonie 2012 zanotował najgorszy bilans w historii klubu 55–107.
W 2013 w celu wyrównania liczby drużyn w każdej z dywizji, Astros dołączyli do American League. W debiucie w American League Astros pokonali Texas Rangers 8–2, wygrywając mecz otwarcia po raz pierwszy od 2006 roku i zaliczając 4000. zwycięstwo w historii klubu.
W sezonie 2017 Astros uzyskali drugi, najlepszy bilans w historii klubu, wygrywając 101 meczów. Jako mistrz dywizji AL West pokonali w ALDS Boston Red Sox 3–1, zaś w ALCS mistrzostwo American League zapewnili sobie w decydującym meczu numer 7, wygrywając z New York Yankees na Minute Maid Park 4–0.