Po upadku Księstwa Warszawskiego ponownie należało do Prus, początkowo w ramach Księstwa Poznańskiego (do 1848), następnie w ramach Prowincji Poznańskiej do początku 1919 roku.
Od przełomu XVIII i XIX wieku Mogilno przeżywało zastój gospodarczy, przełamany dopiero po wybudowaniu linii kolejowych łączących z Poznaniem i Bydgoszczą ( odcinek Poznań – Inowrocław otwarto 26 maja 1872), Strzelnem (dł. 16,7 km; uruchomienie 15 października 1892), Barcinem (dł. ; otwarcie 1 października 1912) i Orchowem (dł. 20,4 km; uruchomiono w 1921). Część linii kolejowych dokończono już po odzyskaniu niepodległości przez Polskę.
W Mogilno słynęło z hodowli koni rasowych, najbardziej znanym hodowcą był Ferdynand Jung, który od 1850 dostarczał ogiery do cesarskich stadninBeilage zum Amtsblatt, 4 czerwca 1850, s. 18.. Od 1889 do śmierci w 1910 proboszczem w Mogilnie był ks. Piotr Wawrzyniak, działacz społeczny i gospodarczy. Tu również urodził się w 1890 psycholog – Kurt Lewin. Z tego okresu pochodzi większość zabytkowych budynków w centrum.