Jego kariera tak naprawdę zaczęła się rozwijać po roli Johnny’ego, nerwowego młodego nastolatka z Bronksu w filmie niezależnym Trzymaj z ferajną (Hangin' with the Homeboys, 1991) z Bruce’em Willisem.
W 1998 zadebiutował na Broadwayu w produkcji Freak na podstawie własnego scenariusza, zdobywając nagrodę Drama Desk i dwie nominacje do Tony Award.
Za rolę Chi-Chi w komediodramacie Ślicznotki (To Wong Foo, Thanks for Everything! Julie Newmar, 1995) zdobył nominację do Złotego Globu dla najlepszego aktora drugoplanowego. W 1999 za jednoosobowy występ na stojąco w John Leguizamo: Freak otrzymał nagrodę Emmy. W Miłości w czasach zarazy (2007) wystąpił w roli ojca Ferminy.
Życie prywatne W latach 1994–1996 aktor był żonaty z Yelbą Matamoros. Małżeństwo skończyło się rozwodem. 5 maja 2003 roku ponownie ożenił się. Jego drugą wybranką została Justine Mauer, z którą ma dwójkę dzieci: córkę o imieniu Allegra Sky (ur. 23 października 1999) i syna Lucasa (ur. 5 grudnia 2000).
Publikacje