W niej towarzyszyć mu będą: Marion Ravenwood – kobieta, z którą spotykał się w młodości; Mutt Williams – syn oraz Profesor Oxley – przyjaciel. Na dodatek po piętach deptać mu będą sowieccy agenci oraz Irina Spalko (w tej roli Cate Blanchett).
Rozwinięcie Akcja rozpoczyna się na pustyni Nevada podczas testów broni nuklearnej. W tym samym czasie radzieccy agenci KGB wykradają z magazynu znanego z „Poszukiwaczy zaginionej Arki” ciało kosmity z Roswell z pomocą uprowadzonego Indiany Jonesa. Indiana ucieka Sowietom, przy okazji przeżywając detonację bomby atomowej w wykładanej ołowiem lodówce.
Następnie Indiana Jones spotyka pewnego chłopaka imieniem Mutt Williams, który mówi mu, iż prof. Harold Oxley jest w dużym niebezpieczeństwie i jeżeli nie odnajdzie kryształowej czaszki, jemu i matce tegoż chłopca grozi śmierć. Dr Jones postanawia wyruszyć do Peru na poszukiwania dwojga ludzi i uniemożliwienia tryumfu Irinie Spalko.