Stała się znana szerokiej publiczności wraz z pojawieniem się serialu Ally McBeal.
W tym okresie aktorka zachorowała na anoreksję, obawiała się również publicznego ujawnienia swojej homoseksualnej orientacji.
W latach 2000–2004 była związana z piosenkarką Francescą Gregorini. W 2004 roku związała się z aktorką i komiczką Ellen DeGeneres i oficjalnie wyznała, że jest lesbijką. Panie pobrały się 16 sierpnia 2008 roku w ogrodzie wspólnego domu w Beverly Hills. Na prywatną ceremonię zaproszono jedynie dziewiętnaście osóbPortia heart & soul, The Advocate. .. Dnia 6 sierpnia 2010 wystąpiła do Sądu Najwyższego Los Angeles z wnioskiem o zmianę nazwiska na Portia Lee James DeGeneres. Decyzja została rozpatrzona pozytywnie 23 września 2010 roku. Niemniej jednak aktorka zawodowo pozostała przy nazwisku Portia de Rossi.
Miesiąc później aktorka wydała swą pierwszą książkę zatytułowaną Unbearable Lightness. Opowiada w niej o swojej wieloletniej (wygranej) walce z anoreksją„I would starve myself daily 300 calorie diet”..
Działa na rzecz mniejszości seksualnych, m.in.