W latach 1937–38 byłą zamężna z producentem odzieżowym, Myronem Futermanem. Przyszłego prezydenta USA Ronalda Reagana poznała na planie filmowym. Zagrała z nim wspólnie w Brother Rat w 1939 roku. Pobrali się 25 stycznia 1940, a w podróż poślubną udali się do Palm Springs. Wkrótce potem ponownie zagrali razem w filmie – kreując małżeństwo w An Angel from Texas.
thumb|200px|Plakat promocyjny Jane Wyman z 1947 Z czasem otrzymywała propozycje grania w lepiej ocenianych przez krytyków filmach: Stracony weekend z 1945, Roczniak z 1947 (za którego otrzymała nominację do Oscara) i Johnny Belinda z 1948, za którą otrzymała Nagrodę Akademii Filmowej. Pod koniec 1947 roku zdecydowała się na separację z Reaganem, który angażował się coraz bardziej w politykę. Po rozwodzie w czerwcu 1948 roku, przeprowadziła się do Holmby Hills.
Grała w coraz lepiej opłacanych filmach jak Trema, Przybywa narzeczony czy Szklana menażeria. Role w The Blue Veil i Wspaniałej obsesji przyniosły kolejne oscarowe nominacje. W latach 50. i 60. była dwukrotnie zamężna z reżyserem musicali Freddiem Kargerem. Za czasów prezydentury Reagana otrzymała rolę Angeli Channing w serialu Falcon Crest, za którą otrzymywała pensję w wysokości 100 tysięcy dolarów.