Rozgrywka Europa Universalis III jest strategiczną grą czasu rzeczywistego, w której gracz na bieżąco może wydawać rozkazy i wykonywać działania. Gracz może regulować tempo upływu czasu wyrażonego przez datę historyczną, włącznie z zatrzymaniem rozgrywki. Rozgrywka ma miejsce na trójwymiarowej mapie podzielonej na około 1250 prowincji lądowych oraz 450 stref morskich. Prowincje lądowe stanowią różne rodzaje terenu: lasy, rzeki, bagna, góry i wzgórza. Akcja gry toczy się w latach 1453–1792, przy czym gracz może rozpocząć rozgrywkę od dowolnej daty mieszczącej się w tym zakresie. Gracz ma również swobodę wyboru jednego z około 250 państw pojawiających się w grze. Każde z nich jest określone współczynnikami ekonomii, dyplomacji i wojska, na których podstawie zostaje oszacowany poziom trudności w jego zarządzaniu.
Prowincje w Europie Universalis III mają swoje stolice, których infrastrukturę gracz może rozbudować. Dostępnych jest piętnaście budynków wpływających między innymi na garnizon wojskowy i przychody podatkowe. Każda prowincja ma własną religię dominującą; jeżeli różni się ona od religii wyznawanej przez dane państwo, zwiększa się ryzyko buntu mieszkańców. Religię danej prowincji można zmienić poprzez wysyłanie do niej misjonarzy;