W drugim roku startów Lorenzo włączył się do walki o tytuł ze swoim zespołowym partnerem, Rossim. Między tą dwójką doszło do kilku bardzo emocjonujących pojedynków, z których częściej zwycięsko wychodził Włoch. Do historii przeszła już wspaniała walka pomiędzy nimi na torze w Barcelonie, gdzie na ostatnim zakręcie wyścigu Valentino wyprzedził Hiszpana. Lorenzo pomimo seryjnych miejsc na podium, kilkukrotnie jednak nie wytrzymywał napięcia rywalizacji i w konsekwencji z własnej winy nie ukończył czterech rund. Ostatecznie został sklasyfikowany na 2. lokacie, z dorobkiem 12 miejsc na podium, w tym 4 wygranych.
Sezon 2010 był mistrzowskim w wykonaniu Hiszpana. Jorge w pierwszych dziesięciu wyścigach siedmiokrotnie znalazł się na najwyższym stopniu. Drogę to tytułu ułatwiła mu kontuzja Valentino podczas GP Włoch, która wyeliminowała go z rywalizacji. Podobny los spotkał jego rodaka Daniela Pedrosę, który goniąc go w klasyfikacji generalnej doznał poważnego upadku podczas GP Japonii. Dzięki temu na kilka rund przed zakończeniem zmagań Lorenzo zapełnił sobie mistrzostwo. W trakcie sezonu siedmiokrotnie zwyciężył, uzyskując rekordową liczbę punktów w ciągu roku. Wyrównał również rekord szesnastu miejsc podium (w tym dwanaście z rzędu).