Założył także grupę Rose, następnie przemianowaną na Hollywood Rose, z którą koncertował w amerykańskich klubach: Troubadour, The Country Club, Madam Wong’s East i Shamrock Studios oraz w 1984 nagrał demo z piosenkami: „My Way Your Way”, „Killing Time”, „Rocker”, „Wreckless” i „Shadow of Your Love”. W tym okresie dorabiał jako zawodowy palacz papierosów na potrzeby badań prowadzonych przez UCLA. We wrześniu 1984 rozwiązał Hollywood Rose, po czym przeszedł do zespołu L.A. Guns.
Latem 1985 wraz z Izzym Stradlinem założył zespół Guns N’ Roses, w którym komponował muzykę oraz pisał teksty. Po podpisaniu z zespołem kontraktu z wytwórnią Geffen Records w marcu 1986 zmienił formalnie imię i nazwisko na W. Axl Rose. Nagrał z zespołem dobrze przyjęte albumy oraz napisał przeboje, m.in. „Welcome to the Jungle”, „Don’t Cry”, „Sweet Child O’Mine”, „Paradise City”, „My Michelle”, „Out Ta Get Me”, „Rocket Queen”, „November Rain” i „Civil War”. Pod koniec 1989 wraz z Izzym Stradlinem wystąpili jako goście na kilku grudniowych koncertach The Rolling Stones. thumb|Wraz z Guns N’ Roses podczas koncertu w Izraelu (1993). Podczas koncertów z Guns N’ Roses często wdawał się w potyczki słowne i bójki z agresywną publicznością oraz przerywał występy, poza tym to głównie z jego powodu koncerty zespołu często były poopóźniane.