Dołączywszy do grupy, po niedługim czasie zaprosił do niej Slasha i Stevena Adlera.
W trakcie grania w zespole, a także później zajmował się karierą solową. Grał również w zespole Loaded, którego był twórcą, i Neurotic Outsiders oraz występował w Velvet Revolver. W 2010 po odejściu basisty Erica Avery’ego wstąpił do Jane’s Addiction. W 2016 wraz ze Slashem powrócił do Guns N' Roses.
Życie prywatne Duff McKagan był trzykrotnie żonaty – pierwsza żona to Mandy Brix, druga Linda Johnson, a obecnie Susan Holmes, z którą ma dwie córki- Grace (urodzona 27 sierpnia 1997) oraz Mae Marie (urodzona 16 lipca 2000). Ze swoją rodziną mieszka w Seattle w stanie Waszyngton. Za najlepszego basistę uważa Sida Viciousa.
W 2011 roku wydał autobiografię It's So Easy (And Other Lies), w której napisał między innymi, że fikcyjne piwo o nazwie Duff Beer z animowanego serialu Simpsonowie zostało nazwane na jego cześć. Autor serialu, Matt Groening, nie potwierdza tej informacji i nazywa ją „absurdem”. Książka w roku 2015 została wydana w języku polskim pod tytułem Sex, drugs & rock n' roll... i inne kłamstwa.