Drugoplanową, ale ważną postać Jacka Favella stworzył w nagrodzonej Oscarem za najlepszy film Rebece (1940) Alfreda Hitchcocka. W tym samym roku u tego samego reżysera wystąpił w Korespondencie zagranicznym. Do końca lat 50. grał na drugim planie głównie w produkcjach wysokobudżetowych lub filmach sensacyjnych, m.in. w Zeznaniu szpiega (1939) Anatole’a Litvaka, Samsonie i Dalili (1949) Cecila B. DeMille’a, rzadziej w filmach artystycznych, np. u Roberto Rosselliniego w Podróży do Włoch (1954). Pojawił się również u Fritza Langa (Polowanie na człowieka i Gdy miasto śpi) i Jacques’a Duviviera (Historia jednego fraka). Największy sukces odniósł w 1950 roku, kiedy wcielił się w postać makiawelicznego krytyka teatralnego Addisona DeWitta we Wszystko o Ewie Josepha L. Mankiewicza. Zdobył za tę rolę Oscara.
W latach 60. zanotował występy mniejszej wagi. Przypomniał o sobie użyczeniem głosu tygrysowi Shere Khanowi w klasycznej animowanej Księdze dżungli z 1967 roku.
Był utalentowanym piosenkarzem. Wydał album The George Sanders Touch: Songs for the Lovely Lady. Zaśpiewał również w Call Me Madam oraz w Księdze dżungli.