W 1992 wybrano go na lidera Partii Pracy, stał się w konsekwencji liderem opozycji. Po wyborach w 1996, w których zwyciężyli laburzyści, objął stanowisko premiera. Jednakże problemy wewnątrz partii zmusiły go do rozpisania wcześniejszych wyborów w 1998, które jego partia przegrała. W rezultacie po niespełna dwóch latach odszedł z urzędu premiera, ponownie stając na czele opozycji.
W 2003 w czasie kampanii przed referendum w sprawie przystąpienia Malty do Unii Europejskiej Alfred Sant sprzeciwiał się akcesji, opowiadając się tylko za partnerstwem z UE. Nawoływał do głosowania przeciw, wstrzymania się od głosu lub oddania głosu nieważnego, ostatecznie sam nie wziął udziału w głosowaniu. Wybory w 2003, przeprowadzone miesiąc po referendum akcesyjnym, zakończyły się kolejną porażką Partii Pracy. Z tego powodu Alfred Sant zrezygnował ze stanowiska jej przewodniczącego. Jednakże stanął ponownie do wyborów nowego lidera i przytłaczającą większością głosów uzyskał reelekcję.